김광명 교수 연구팀, Advanced Healthcare Materials 학술지에 

cathepsin B 절단 독소루비신 프로드럭 나노입자를 이용한 종양특이 면역치료 전략 발표

독소루비신(DOX)은 강력한 면역원성 세포사멸(immunogenic cell death, ICD)을 유도하지만, 낮은 종양 선택성과 심장, 면역기관 독성으로 인해 고용량 투여 및 면역관문억제제와의 병용에 한계가 있다. 기존 나노약물전달체는 EPR 효과를 이용해 종양 축적을 높이려는 시도가 이루어졌으나, 실제 종양 축적률과 약물 봉입률이 낮아 정상조직 독성과 면역세포 소실을 충분히 줄이지 못한다.

이를 극복하고자 연구팀은 cathepsin B에 의해 선택적으로 절단되는 펩타이드(FRRG, FRRL, FRRLL, FRRLG, FRRGLL)를 DOX에 결합한 self-assembling 프로드럭 나노입자를 개발하였고, 입자형성 및 종양 축적이 가장 우수한 FRRL-DOX (CatB-NPs)를 최적 제형으로 도축하였다. CatB-NPs는 별도의 운반체 없이 자가조립되어 혈중에서는 안정하게 유지되다가, cathepsin B가 과발현된 종양 미세환경에서만 단계적으로 분해되며 DOX를 방출함으로써, 암세포에서는 핵 내 축적과 강한 세포사멸, ICD를 유도하고, 심근세포 및 수지상세포, T세포 등 정상세포와 면역세포에서는 독성을 크게 감소시키는 종양특이적 작용을 보인다.

CT26 종양 마우스 모델에서 CatB-NPs는 free DOX 대비 혈중 체류와 종양 내 축적이 증가하고, 종양 성장 억제, ICD 지표 증가, 성숙 수지상세포와 CD8+ T세포 활성 증가를 동시에 달성하였다. 특히 anti-PD-L1 항체와 병용 시 종양 완전관해와 재도전 모델에서의 면역기억 형성이 관찰되었으며, 심장 및 비장 독성, 면역세포 감소는 현저히 줄어들었다. 

본 연구는 cathepsin B 절단 펩타이드에 기반한 self-assembling DOX 프로드럭 나노입자가 암세포 특이적 ICD 유도와 면역세포 보존을 동시에 달성함으로써, 기존 DOX 기반 chemo-immunotherapy의 독성 한계를 극복할 수 있는 유망한 치료 플랫폼임을 제시하였으며, 관련 성과는 2025년 Advanced Healthcare Materials에 게재되었다.