최선 교수팀, 당뇨병 치료제

  메트포르민의 신규 표적 발굴 및

  항암 작용기전 규명

    최선

    약학과 / 글로벌 AI 신약개발 연구센터

메트포르민의 신규 표적 'VDAC1' 발굴 및 결합 부위 규명

소포체-미토콘드리아 상호작용 저해 및 오토파지 유도를 통한 간세포암 억제 기전 제시

세계적 권위 학술지 <Experimental & Molecular Medicine> 게재

약학대학 약학과/글로벌 AI 신약개발 연구센터 최선 교수팀이 연세대 생명공학과 권호정 교수팀과의 공동연구를 통해, 제2형 당뇨병 치료제인 메트포르민(Metformin)의 항암 활성 관련 신규 표적으로 미토콘드리아 단백질 VDAC1 (Voltage-Dependent Anion Channel-1: 전위의존성 음이온채널-1)을 동정하고 작용 기전을 제시했다. 

바이구아니드(Biguanide) 계열의 당뇨병 치료제인 메트포르민은 뛰어난 혈당 조절 효과와 높은 안전성, 저렴한 가격으로 지난 60년 동안 널리 사용되어 온 약물이다. Global Market Insights Inc.의 2024년 바이구아니드계(biguanides) 시장 조사에 따르면 2023년 기준 바이구아니드계 시장 규모는 52억 달러로 평가됐으며, 메트포르민은 전 세계적으로 가장 많이 처방되는 약물이다. 최근 메트포르민 복용 암 환자에서 암 재발 위험이 낮아지고 생존율이 높아지는 효과가 관찰되었으나, 구체적인 작용 메커니즘은 밝혀지지 않았다.

연구팀은 메트포르민이 구아니딘 구조로 인해 생리적 환경에서 양(+)전하(charge)를 띤다는 점에 착안, 음(-)의 막전위(membrane potential)를 가진 세포 소기관인 미토콘드리아를 주요 표적으로 작용 가능성을 제기했다. 이를 검증하기 위해 간세포암종(Hepatocellular Carcinoma, HCC) 환자의 간 조직에서 유래한 HepG2 세포의 미토콘드리아 단백체를 이용, 비수식 화합물 표적 동정 기술인 DARTS-LC-MS/MS 를 활용하여 미토콘드리아 단백질 VDAC1이 메트포르민의 주요 결합 단백질임을 확인했다. 

또한, 앙상블 도킹(ensemble docking)과 구조적 상호작용 핑거프린트(Structural Interaction Fingerprint, SIFt) 기반 클러스터링 분석을 통해 안정적인 결합을 이루는 3차원 구조를 확인하였으며, 분자동역학(Molecular Dynamics, MD) 시뮬레이션을 통해 메트포르민이 VDAC1의 Asp9 및 Glu203 잔기와 정전기적 상호작용을 통해 안정적으로 결합하는 분자적 메커니즘을 규명했다. 그리고 Computational Alanine Scanning (CAS)Mutagenesis 기법을 통해 이 잔기들이 메트포르민의 VDAC1 결합에 중요하다는 것을 밝히고, 실험적으로 아미노산 잔기의 알라닌 돌연변이체를 제작해 세포 생화학적 검증을 수행했다. 

메트포르민의 오토파지 유도와 항암 활성 기전 및 결합 부위에서 VDAC1과 메트포르민 간 상호작용 규명

연구 결과, 메트포르민은 VDAC1에 결합해 소포체 단백질 IP3R (Inositol Trisphosphate Receptor)과의 상호작용을 억제하고, 미토콘드리아와 소포체 사이의 접촉 부위 MAM (Mitochondria Associated ER Membranes)를 감소시켰다. 이는 세포질 내 칼슘 농도를 증가시키고 TFEB (Transcription Factor EB) 의존적인 오토파지를 유도함과 동시에 미토콘드리아 내 칼슘 유입을 억제해 ATP 생성 억제와 AMPK (Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase) 활성화를 촉진했으며 그 결과, 암세포 생존이 저해됐다.

이번 연구는 메트포르민이 VDAC1을 표적으로 MAM에 위치한 IP3R-GRP75(Glucose-Regulated Rrotein 75)-VDAC1 복합체에 영향을 미치고 이를 통해 오토파지를 유도해 암세포 사멸을 촉진하는 새로운 항암 기전을 제시했다. 이러한 결과는 VDAC1이 과발현된 간세포암 등 다양한 암종에서 메트포르민이 활용될 가능성을 시사한다.

본 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단의 중견연구자 지원사업, 바이오·의료기술 개발사업(인공지능 활용 혁신신약 발굴 사업), 선도연구센터 지원사업(MRC)과 본교 전임연구인력 지원사업 및 한국과학기술정보연구원(KISTI) 국가슈퍼컴퓨팅센터 R&D 혁신지원프로그램의 지원을 받아 본교 약학과 최선 교수(공동교신저자)와 글로벌 AI 신약개발 연구센터 Raudah Lazim 연구교수(공동제1저자), Vijayakumar Gosu 박사후 연구원(공저자), 이윤지 연구교수(공저자)가 참여하여 수행했다. 연구결과는 생화학 및 분자생물학 분야 국제 권위 학술지 <Experimental & Molecular Medicine> (IF 9.5)에 12월 3일 온라인 게재됐으며, 생물학연구정보센터(BRIC)의 ‘한국을 빛내는 사람들(한빛사)’에 소개됐다.

* 논문명 : 「The anticancer effect of metformin targets VDAC1 via ER-mitochondria interactions-mediated autophagy in HCC

                  (DOI : 10.1038/s12276-024-01357-1)」

* 한빛사 논문 정보: https://www.ibric.org/bric/hanbitsa/treatise.do?mode=author-treatise-list&srAuthorId=29916

* 이화뉴스: https://www.ewha.ac.kr/ewha/research/results.do?mode=view&articleNo=352124